Ses parents sont commerçants. Peu intéressée par les études, Muriel Robin échoue au baccalauréat, puis commence à travailler dans la boutique de chaussures familiale. Mais la jeune fille, rattrapée par son rêve de cinéma, décide de quitter le cocon familial pour tenter sa chance à Paris.
En 1977, Muriel Robin réussit le concours d’entrée du Conservatoire d’art dramatique. La jeune femme a alors une révélation lorsqu’elle assiste à son premier cours de théâtre avec son professeur Michel Bouquet. Elève assidue et passionnée, elle en sort diplômée trois ans plus tard. Au début des années 80, elle rejoint une troupe de théâtre dans le Lot-et-Garonne et partage la vie en collectivité. Elle y fait la rencontre d’Annie Grégorio, et les deux aspirantes actrices décident de retourner à Paris pour se produire au Petit théâtre de Bouvard. Philippe Bouvard lui confie un rôle dans sa pièce Double Foyer, puis elle enchaîne avec la comédie de Didier Bénureau Maman ou donne-moi ton linge, je fais une machine (1986), mais sa carrière peine à décoller.
A la fin des années 80, elle change d’univers et arrive sur le petit écran au sein la joyeuse bande de l’émission La classe sur FR3. Elle renoue avec l’esprit de troupe et se fait connaître du grand public. Elle croise sur son chemin Pierre Palmade avec lequel elle noue une forte amitié. Cette rencontre marque également le début d’une fructueuse collaboration artistique. En 1988, Muriel Robin interprète son premier one-woman-show, Les majorettes se cachent pour mourir, au théâtre Tintamarre, qui rencontre un énorme succès. Par la suite, elle écrit deux autres spectacles avec Pierre Palmade; Un point c’est tout (1989) et Tout m’énerve (1990). Elle forme ensuite un duo avec Guy Bedos dans le spectacle Bedos-Robin en 1992. Elle poursuit sur sa lancée et reprend ses sketchs les plus connus dans le spectacle Tout Robin en 1996. En 1997, elle fait la mise en scène du spectacle Ils s’aiment, écrit pour Pierre Palmade et Michèle Laroque. La pièce est un triomphe et reçoit une nomination au Molière du meilleur spectacle. Le trio récidive avec la suite, Ils se sont aimés, en 2001.
En 2000, après la dernière du spectacle intitulé Toute seule comme une grande, Muriel Robin décide de se consacrer au cinéma. Une première expérience dans le film de Jean-Marie Poiré, Les Visiteurs 2 (1997), l’avait incitée à suivre cette voie. Elle interprète son premier grand rôle au cinéma dans Marie-Line de Mehdi Charef. En 2005, elle tourne sous la direction de Coline Serreau Saint Jacques…La Mecque, avec Pascal Légitimus et Jean-Pierre Darroussin. L’année suivante, sa prestation dans le téléfilm Marie Besnard, l’empoisonneuse lui permet de décrocher un Emmy Award du meilleur rôle féminin. La comédienne alterne ensuite entre le petit écran (Mourir d’aimer, La folie douce, Passage du désir..) et les planches où elle triomphe aux côtés de Line Renaud (Fugueuses), et Annie Grégorio (Les diablogues).
L’année 2013 marque son retour au one-woman-show avec Robin revient tsoin, tsoin. Après le succès du spectacle prolongé jusqu’en 2014, elle est à l’affiche de la pièce Momo avec François Berléand (2015). En 2016, elle revient au cinéma dans Les Malheurs de Sophie de Christophe Honoré.
Côté vie privée, Muriel Robin partage la vie de la comédienne Anne Le Nen, avec laquelle elle est pacsée depuis décembre 2009.
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